NET diagnose

Om een NET te classificeren hanteren medici deze criteria:

• plaats van ontstaan in het lichaam (lokalisatie)
  
• uitgebreidheid (staging of stadium)
• weefselkenmerken (differentiatie)
• groeisnelheid of delingsactiviteit (gradering)
  
• hormoonproductie (functioneel / niet-functioneel en hormoondosage)
  

Lokalisatie van de primaire tumor en het stadium van de ziekte

NET kan op verschillende plaatsen in het lichaam ontstaan. De meeste NET ontstaan in het maag-darm kanaal, de pancreas en de longen.
Minder vaak ontstaat de NET in de schildklier en bijschildklieren, bijnieren, eierstokken, baarmoeder, teelbal, prostaat, lever en in de huid.

De plek waar de tumor als eerste is ontstaan, wordt de plaats van de primaire tumor genoemd.
De NET wordt genoemd naar de plaats waar hij primair ontstaan is. Zo spreken we bijvoorbeeld van dundarm-NET, p-NET (neuro-endocriene tumor aan de pancreas), long-NET, … Of met verzameltermen zoals gastro-entero-pancreatische neuro-endocriene tumor (GEP-NET) en gastro-intestinale neuro-endocriene tumor (GI-NET).

Metastasen of uitzaaiingen van de primaire tumor zijn losgekomen cellen van de primaire tumor die zich via de bloedvaten en de lymfebanen door het lichaam verspreiden en verder groeien. De aanwezigheid / uitgebreidheid van metastasen bepaalt het ‘stadium’ van de ziekte.

Niet altijd kan achterhaald worden waar de NET is ontstaan. Soms is de primaire NET zo klein dat hij op scans niet gezien kan worden, terwijl uitzaaiingen ervan wel zichtbaar zijn.

Weefselkenmerken en groei van de tumor: differentiatie en gradering

In het labo worden cellen of weefsel, verkregen door een punctie of operatie, gekleurd en onder de microscoop onderzocht. Men kijkt na of de kankercellen lijken op normale cellen: differentiatie bepalen.

• Goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren noemt men NET.
• Slecht gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren noemt men neuro-endocriene carcinomen (NEC). (zie NEC diagnose)

Daarnaast heeft men voor NET en NEC een groeimaat volgens de Ki67-index opgesteld. Door in het labo het aantal cellen te tellen dat in deling is, kan men de zogenaamde mitotische index van de tumor bepalen: gradering.
De Ki-67 index wordt ingedeeld in drie graden:

• NET graad 1 (Ki-67 kleiner dan 3%),
• NET graad 2 (Ki-67 tussen 3 en 20%) en
• NET graad 3 (Ki-67 hoger dan 20%).

Hoe hoger de NET graad hoe meer kans op uitzaaiingen en bijgevolg agressiever verloop. Toch kunnen ook NET tumoren van een lage graad uitzaaiingen geven.

Een NEC is slecht gedifferentieerd en kent vaak zeer hoge Ki-67 waarden. (zie NEC diagnose)

Vroeger werden de differentiatiegraad en de Ki-67 door elkaar gebruikt, maar dit is nu niet meer het geval.

Hoe productief is de NET: functioneel of niet-functioneel

Een NET kan functioneel en niet-functioneel zijn. Dit zegt of de tumor en/of uitzaaiingen wel of geen hormonen produceren die in de grote bloedbaan circuleren. Is een NET productief dan worden klachten gelinkt aan een klinisch syndroom.

Functionele NET produceren hormonen of hormoonachtige stoffen. Ze veroorzaken klachten: aanvallen van roodheid in het gezicht (flushes), benauwdheid, piepende ademhaling, intense vermoeidheid, hoofdpijn, hartkloppingen, pijnlijke gezwollen buik, misselijkheid, jeuk, maagzuur, diarree, gewichtsverlies, … Tumoren die deze klachten veroorzaken zijn bijvoorbeeld: NET met carcinoidsyndroom en p-NET gastrinoom, insulinoom, glucagonoom, VIPoom.

Niet-functionele NET produceren geen hormonen of hormoonachtige stoffen. Ze kunnen pijnklachten geven door hun groei en de plaats van de tumor. Zo kan bijvoorbeeld een tumor in de dunne darm de doorgang van de darm blokkeren. Een metastase in de lever kan pijn veroorzaken door druk op het leverkapsel.

Zoals eerder gezegd, NET kunnen overal in het lichaam voorkomen. Meest frequente lokalisaties zijn pancreas, maagdarmstelsel en long. De ongemakken en klachten die dit veroorzaakt zijn vaak atypisch of worden bepaald door de hormoonproductie (het hormonaal syndroom).
De onderzoeken in deze fase omvatten vaak endoscopisch onderzoek en beeldvorming van de betrokken organen of zijn meer gericht naar het hormonaal syndroom. Vaak wordt slechts na het bekomen van weefselmateriaal door punctie (bioptie) of na een operatie de diagnose van NET gesteld.

We bespreken de onderzoeken die bepalend zijn in de diagnose en/of een rol spelen in het onderzoek van de uitgebreidheid (staging of stadiumbepaling) en opvolging:

Weefselonderzoek

Weefselonderzoek (histologisch onderzoek) is van cruciaal belang in de diagnose en classificatie van NET en moet verricht worden door een gespecialiseerde arts.

De diagnose steunt op het uitzicht maar ook gerichte kleuringen van merkers die kenmerkend zijn voor NET. Verder onderzoek met kleuringen voor hormonen kunnen in sommige klinische situaties nuttig zijn maar worden niet ‘routine’ verricht.

De classificatie van de NET is bepalend voor de behandeling. Classificatie steunt op de ernst van de afwijkingen in de tumor (differentiatiegraad) en bepaling van een merker van de activiteit van de celdeling (KI-67 index).

Verder moleculair onderzoek waarbij de genetische structuur en eiwitten kenmerkend voor de tumor worden bepaald zal in de toekomst een belangrijke rol spelen in de diagnose en bepalen van de behandeling.

Biochemisch onderzoek

Chromogranine
Chromogranine is een stof die vaak wordt gevormd door NET. Bij ongeveer de helft van de NET patiënten is de waarde in het bloed verhoogd.
Aangezien er ook andere oorzaken zijn die een verhoging van het chromogranine A in het bloed veroorzaken, moet deze waarde voorzichtig worden beoordeeld.
Bepaling is aangewezen bij vermoeden van NET met hormonale klachten.
Chromogranine A wordt ook soms bepaald in opvolging van niet functionele NET.

5HIAA
5 HIAA (5 hydroxyindolazijnzuur) is een afbraakproduct van serotonine waarvan de hoeveelheid kan worden gemeten in een urinecollectie (24 uur).
Een meting wordt verricht bij vermoeden van en in opvolging van de behandeling van klachten die veroorzaakt worden door een verhoogde serotoninevorming door NET (carcinoïd syndroom). De waarden kunnen ook verhoogd zijn bij inname van bepaalde voeding of medicatie en inname hiervan moet worden vermeden voor en tijdens de verzameling van de urine.

Hormoondosage
Indien een hormonaal syndroom wordt vermoed op basis van klachten is bepaling van bloed / urinespiegel van specifieke hormonen aangewezen.
Indien verhoogd is ook een opvolging tijdens behandeling noodzakelijk.

Genetisch onderzoek
NET vooral van de pancreas kan samen met andere deel uitmaken van een erfelijke ziekte.
Dit kan worden bevestigd door bloedonderzoek in een gespecialiseerd genetisch laboratorium.

Beeldvorming

CT scan
CT-scan (computertomografie) maakt gebruik van röntgenstralen om de verschillende lichaamsdelen in beeld te brengen. De doorsnedes (tomografie) worden door computer omgevormd tot driedimensioneel beeld. Het onderzoek gebeurt na inspuiting van contrast langs de bloedbaan.

CT-scan stelt tumorale letsels in het licht en wordt gebruikt om de spreiding van de letsels te beoordelen en ze op te volgen tijdens behandeling.

MRI
MRI (magnetische resonance imaging) maakt gebruik van magnetische velden om gedetailleerde beelden van het lichaam te maken. Er wordt ook hier contraststof toegediend.
Zoals CT scan kan MRI worden toegepast in de vaststelling van letsels maar ook in onderzoek naar de uitgebreidheid en opvolging.
Het is in het bijzonder aangewezen om kleine leveruitzaaiingen in het licht te stellen en voor opvolging bij patiënten met een beperking van de nierfunctie.

Nucleaire Beeldvorming
PET scan (Positron Emission Tomography) maakt gebruik van radioactieve isotopen die worden geinjecteerd waarna ze worden opgenomen in een specifiek orgaan of letsel dat zo sterk in contrast met overige lichaamsdelen in beeld wordt gebracht.
Beeldvorming wordt meestal gecombineerd met een CT scan die gelijktijdig wordt verricht en toelaat de letsels beter te lokaliseren en te identificeren. (PET/CT scan)
Het radio-isotoop wordt gebonden met een ‘tracer’ die ervoor zorgt dat het radio-isotoop door de letsels die men wenst op te sporen wordt opgenomen.

>   Somatostatine receptor PET/CT scan (Gallium-68 Dotatate)
Is de toepassing die bij onderzoek van NET het meest wordt gebruikt.
Dit onderzoek spoort cellen met een abnormale aanwezigheid van somatostatine-receptoren op.
Hierbij wordt een radioactieve stof ingespoten (Gallium 68) gebonden aan een eiwit (Dotatate) dat zich sterk bindt aan de somatostatinereceptoren op de tumorcel. Een combinatie van PET scan en CT scan laat toe NET met somatostatine receptoren op te sporen met nauwkeurigheid die groter is dan met CT scan alleen.

De somatostatine receptor PET/CT scan is het meest nauwkeurige onderzoek om NET tumoren die somatostatine receptoren hebben in kaart te brengen.
Het aantonen van de somatostatine receptoren is een functioneel belangrijke informatie die specifiek is om de karakteristieken van de tumor te bepalen, de behandeling te plannen en op te volgen.

>   FDG PET/CT scan
Kan ook bij NET tumoren aangewezen zijn.
Bij dit onderzoek wordt als radio-isotoop een suiker (18F-Fluorodeoxyglucose) gebruikt dat bij voorkeur wordt opgenomen in actieve weefsels zoals bij infectie of sneller groeiende kankers.
Bij NET geeft het indicatie over de delingsactiviteit van de letsels die op beeldvorming worden vastgesteld.

De databank van OrphaNet registreert 22 soorten neuro-endocriene kanker. De meest voorkomende NET’s zijn:

NET met carcinoïdsyndroom

Als een functionele NET uitgezaaid is naar de lever of naar de lymfeklieren wordt er teveel serotonine aangemaakt. Overmatig serotonine in de grote bloedbaan kan een carcinoïdsyndroom veroorzaken. Patiënten hebben dan typische klachten als flushes en waterige diarree. Stress en inspanningen kunnen de typische carcinoïdklachten uitlokken. Andere klachten kunnen zijn: benauwdheid, moeheid, misselijkheid, overmatig transpireren en buikkrampen.

NET met carcinoïdsyndroom ontstaat in de meeste gevallen in de dunne darm (functionele dundarm-NET) en in heel zeldzame gevallen ook in de pancreas (functionele p-NET). Een functionele long-NET kan ook het carcinoïdsyndroom veroorzaken, zelfs zonder uitgezaaid te zijn. Dat komt omdat het hormoon serotonine vanuit de long direct in de grote bloedsomloop terecht komt.

Op lange termijn kan het carcinoïdsyndroom leiden tot een carcinoïd hart: door de circulerende hormonen ontstaat littekenweefsel en vervorming van de hartkleppen aan de rechter kant van het hart. Dit kan door een echografie van het hart opgespoord worden.

Long-NET (typische carcinoïd en atypische carcinoïd)

Een neuro-endocriene tumor die primair in de longen of luchtwegen ontstaat en daar groeit is een goed- tot matig-gedifferentieerde long-NET. Een long-NET graad 1 wordt een ‘typische carcinoïd’ genoemd, een long-NET graad 2 een ‘atypische carcinoïd’.

Een niet-uitgezaaide long-NET hoeft niet altijd symptomen te geven. Symptomen van een (uitgezaaide) long-NET zijn bloed ophoesten, kortademigheid, piepende ademhaling, vermoeidheid, benauwdheid, flushes, diaree, botpijnen, … afhankelijk van waar de uitzaaiingen zich bevinden.

NET met gastrinoom ook wel NET met Zollinger-Ellison Syndroom genoemd (gastrinoma)

Gastrinomen maken grote hoeveelheden van het hormoon gastrine aan. Gastrine stimuleert de maag om maagzuur aan te maken. Bijgevolg veroorzaakt een gastrinoom een overproductie aan maagzuur. Hierdoor kunnen ernstige zweren in de slokdarm, maag en dunne darm ontstaan. Klachten zijn mogelijks: buikpijn, brandend maagzuur, braken, maagbloeding als gevolg van een maagzweer. Door het teveel aan maagzuur worden spijsverteringsenzymen afgebroken waardoor er geen goede opname is van voedingsstoffen en er vetdiarree kan ontstaan.

Gastrine producerende NET ontstaan meestal in de pancreas (p-NET) maar kunnen ook voorkomen net buiten de pancreas, in de twaalfvingerige darm.

P-NET met insulinoom (insulinoma)

Een insulinoom is een functionele neuro-endocriene tumor van de pancreas (p-NET). Insulinomen produceren insuline. Insuline verlaagt de suiker (glucose) in het bloed. Overmatige productie van insuline veroorzaakt een sterke daling van de suiker in het bloed waardoor meestal ’s nachts of ’s morgens vroeg, klachten optreden: zweten en bleek zien, hoofdpijn, trillen, hartkloppingen, angst, zwakte, duizeligheid, honger en verwardheid. Een plotse daling van de suikerspiegel wordt in de volksmond een ‘hypo-aanval’ genoemd, in de literatuur spreekt men over hypoglykemie.

P-NET met glucagonoom (glucagonoma)

Glucagon producerende NET ontstaan in de pancreas (p-NET). Glucagonomen geven een teveel van het hormoon glucagon waardoor de concentratie suiker (glucose) in het bloed geleidelijk aan stijgt. In de literatuur spreekt men over hyperglykemie. Wanneer dit niet onder controle wordt gebracht kan suikerziekte (diabetes) ontstaan. Klachten van een glucagonoom zijn: dorst, veel en vaak plassen, vermoeidheid, onverklaarbaar gewichtsverlies en wazig zien, alsook een rode eczeemachtige uitslag op de benen, trombose- en bloedarmoedeklachten.

P-NET met VIPoom ook wel NET met Verner-Morrison syndroom genoemd (VIPoma)

Een ViPoom maakt grote hoeveelheden van de hormoonachtige stof Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP). Klachten die hierbij ontstaan zijn: misselijkheid, braken en grote hoeveelheden waterige diarree. Met als gevolg spierzwakte en vermoeidheid daar een te lage kaliumspiegel in het bloed. VIPomen producerende NET ontstaan in de pancreas (p-NET).

Maag-NET

Omdat een NET in de maag weinig klachten geeft, wordt hij vaak bij toeval ontdekt. Maag-NET kan ontstaan door diverse mechanismen. Door een tekort aan maagzuur, vb. door een maag die geen zuur meer maakt —niet door zuurremmende medicijnen wel te verstaan— kan gastrine stijgen en zo kunnen kleine maagtumoren ontstaan.

Een tweede groep ontstaan in het kader van een tumor die gastrine produceert (zie Zollinger Ellisson syndroom).

Een derde groep omvat die tumoren waar er geen oorzaak voor bestaat en deze hebben vaak een minder goede prognose.

Onderzoek wijst uit dat maag-NET Type 2 gerelateerd is aan het erfelijke MEN-1 syndroom. Meer daarover onder MEN.

NET in de blinde darm (appendix)

Een NET in de blinde darm wordt vaak toevallig gevonden tijdens een blinde darmoperatie.

Onderstaande termen verwijzen naar regio’s in het lichaam waar de tumor zich bevindt:

GEP-NET

GEP staat voor gastro-entero-pancreatisch en verwijst naar organen van het spijsverteringstelsel.

Een GEP wordt onderverdeeld in ‘Foregut’ (slokdarm, maag, het begin van de dunne darm = proximale twaalfvingerige darm = duodenum, lever en pancreas), ‘Midgut’ (de rest van de dunne darm = distale twaalfvingerige darm, jejunum, ileum, stijgende dikke darm en proximale tweederde van de transversale colon) en ‘Hindgut’ (distale derde van de transversale colon, dalende dikke darm, sigmoïd colon en rectum).

Een GEP-NET is kwaadaardige kanker in een orgaan van het spijsverteringsstelsel. Zo is p-NET een een ‘Foregut GEP-NET’ en is dundarm-NET een ‘Midgut GEP-NET’.

GI-NET (Gastro-intestinale tractus)

GI staat voor gastro-intestinaal en verwijst naar het darmstelsel. De slokdarm of pancreas hoort daar niet bij. In studies komen deze termen vaak voor om symptomen, behandelingen en vaststellingen te beschrijven.

Een GI-NET is een kwaadaardig neuro-endocrien gezwel in de gastro-intestinale zone.

De diagnose in medische verslagen leest zonder toelichting als latijn. De arts zal je graag helpen bij het begrijpen van de diagnose, maar tijdens consultatie alles uitleggen vraagt tijd. We hopen dat de informatie op onze site een goede eerste hulp kan zijn om een diagnose beter te begrijpen.

Hierbij twee voorbeelden van NET diagnosen zoals ze in medische verslagen genoteerd staan.

• Functionele Midgut GEP-NET, primaire tumor resectie van de dunne darm met behoud van ileum terminale, goed- tot matig-gedifferentieerd graad 2 met Ki-67 van 5%, uitzaaiingen in de lever met carcionoïdsyndroom.

• Neuro-endocriene tumor van de pancreas met lever- en kliermetastasen mesenteriaal en in het kleine bekken. Goed gedifferentieerde tumor met lage proliferatie index KI 67 < 1%. Geen aankleuring op Gallium Dotatoc scan, wel op FDG PET scan.