Diagnostic de la TNE

La connaissance des tumeurs neuroendocrines a fort évolué au cours des dix dernières années. Le diagnostic est établi plus rapidement et avec plus de précision. Cela est dû en partie à l’amélioration des scanners et à une meilleure reconnaissance de la  pathologie. Néanmoins, trop de patients continuent à avoir trop longtemps de vagues plaintes  avant qu’un diagnostic de TNE ne soit posé. Il est encore nécessaire d’accroître les connaissances afin de découvrir la maladie plus tôt et d’épargner au patient beaucoup de désagréments.

La TNE est souvent découverte lorsqu’il y a déjà des métastases.

La cause est souvent à rechercher dans la TNE elle-même: la TNE provoque souvent des symptômes vagues ou inexistants car elle se développe lentement et/ou ne produit pas d’hormones.
Une TNE est parfois découverte par accident, lors d’une opération pour une autre maladie, l’appendicite par exemple.
Les métastases des TNE apparaissent souvent d’abord dans le foie.

Reconnaître les symptômes ou les plaintes dus à la TNE

Une TNE qui ne produit pas d’hormones supplémentaires est détectée si l’excroissance est palpable ou s’agrandit, ou si elle provoque une douleur et  constitue ainsi une gêne pour un autre organe ou provoquer l’obstruction d’un vaisseau sanguin.

Une TNE qui produit des hormones est mieux détectée si elle produit des hormones en excès. Cela provoque des plaintes variables, constantes ou périodiques telles que: des crises soudaines de rougeurs au visage (le médecin parlera de flushs), des infections respiratoires répétées, une toux récurrente, une oppression thoracique, une respiration sifflante, des crises soudaines de fatigue intense, des maux de tête fréquents, des palpitations, l’impression que l’abdomen est constamment gonflé, des nausées, une perte d’appétit, des brûlures d’estomac, des douleurs abdominales et des diarrhées récurrentes, une perte de poids, etc.

Cependant, même les personnes qui présentent des symptômes restent souvent trop longtemps sans être diagnostiquées TNE car les médecins banalisent parfois pendant des années les symptômes vagues et très variables ou les attribuent à tort à des affections plus courantes telles que le syndrome du côlon irritable, la maladie de Crohn, l’ulcère gastroduodénal, l’asthme, la gastrite ou la ménopause.

Les symptômes spécifiques de chaque type de TNE sont décrits dans la section “TNE les plus courantes” plus bas sur cette page.

Les causes de la TNE

Pourquoi une TNE apparaît reste encore un mystère. Le facteur héréditaire est très rare et ne joue un rôle que dans très peu de TNE.

Il n’existe aucun test permettant de détecter une TNE à un stade très précoce. Seulement chez certaines  personnes qui ont une TNE dans le pancréas, une recherche est effectuée pour voir si elles sont porteuses d’une mutation dans le gène NEM1 ou le gène VHL. Elles  peuvent, par exemple, développer les syndromes NEM1 et Von Hippel Lindau (VHL).

Pour classer une TNE, les professionnels de la santé utilisent les critères suivants:

• lieu d’origine dans le corps (localisation)
• extension (staging ou stade)
• caractéristiques des tissus (différenciation)
• vitesse de croissance ou activité de division (gradation)
• production hormonale (fonctionnelle / non fonctionnelle et dosage hormonal)

Dans quelle partie de l’organisme la TNE est-elle apparue pour la première fois: la tumeur primaire

La TNE peut apparaître à différents endroits du corps. La plupart des TNE apparaissent dans le système digestif, le pancréas et les poumons.
Moins souvent, dans la thyroïde et les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, les ovaires, l’utérus, les testicules, la prostate, le foie et dans la peau.

L’endroit où la tumeur s’est développée pour la première fois est appelé l’endroit de la tumeur primaire.
La TNE porte le nom de son point d’origine. On parlera ainsi de TNE intestinale, p-TNE (tumeur neuroendocrine du pancréas), TNE pulmonaire, … Ou avec des termes collectifs tels que tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique (TNE-GEP) et tumeur neuroendocrine gastro-intestinale (TNE-GI).

Les métastases de la tumeur primaire sont des cellules qui se sont détachées de la tumeur primaire et qui se propagent dans l’organisme par le biais des vaisseaux sanguins et des voies lymphatiques et qui continuent à se développer. La présence/étendue des métastases détermine le “stade” de la maladie.

Il n’est pas toujours possible de déterminer l’origine de la TNE. Parfois, la TNE primaire est si petite qu’elle ne peut pas être vue sur les scanners, alors que ses métastases sont visibles.

A quelle vitesse la tumeur se développe-t-elle: degré et différenciation

En laboratoire, des cellules ou des tissus obtenus par ponction ou par chirurgie sont colorés et examinés au microscope. On vérifie si les cellules cancéreuses ressemblent à des cellules normales (degré de différenciation).

• Les tumeurs neuroendocrines bien différenciées sont appelées TNE.
• Les cancers neuroendocriniens mal différenciés sont appelés carcinomes neuroendocriniens (CNE). (Voir ‘Diagnostic du CNE.’)

En outre, on peut établir pour les TNE et les CNE, un climat de croissance selon l’indice Ki67 et en comptant le nombre de cellules en division, ce qu’on appelle l’indice mitotique.

Dans le passé, le degré de différenciation et le Ki-67 étaient utilisés l’un pour l’autre, mais ce n’est plus le cas aujourd’hui.

 L’indice Ki-67 est divisé en trois grades:

• TNE grade 1 (Ki-67 inférieur à 3%),
• TNE grade 2 (Ki-67 entre 3 et 20%) et
• TNE grade 3 (Ki-67 supérieur à 20%).

Plus le grade TNE est élevé, plus le risque de métastases est élevé et donc plus le processus est agressif. Néanmoins, les tumeurs TNE au grade bas peuvent également donner des métastases.

Un CNE est mal différencié et a souvent des valeurs Ki-67 très élevées. Dans le passé, le degré de différenciation et le Ki-67 étaient utilisés de manière interchangeable, mais ce n’est plus le cas. (voir diagnostic du CNE)

Quelle est la productivité de la TNE: fonctionnelle ou non-fonctionnelle

Une TNE peut être fonctionnelle et non fonctionnelle. Cela indique si la tumeur et/ou les métastases produisent ou non des hormones qui circulent dans le système sanguin principal. Si une TNE est productive, des symptômes sont liés à un syndrome clinique.

Les TNE fonctionnelles produisent des hormones ou des substances apparentées aux hormones. Elles provoquent des plaintes : crises de rougeurs au visage (bouffées de chaleur), crise d’angoisse, respiration sifflante, fatigue intense, maux de tête, palpitations, gonflement douloureux du ventre, nausées, démangeaisons, brûlures d’estomac, diarrhée, perte de poids, … Les tumeurs qui provoquent ces plaintes sont par exemple : TNE avec syndrome carcinoïde et gastrinome p-TEN, insulinome, glucagonome, VIPoom.

Les TNE non fonctionnelles ne produisent pas d’hormones ni de substances apparentées aux hormones. Elles peuvent provoquer des douleurs en raison de leur croissance et de l’emplacement de la tumeur. C’est ainsi qu’une tumeur dans l’intestin grêle peut bloquer le passage vers l’intestin. Une métastase dans le foie peut provoquer une douleur due à la pression exercée sur la capsule hépatique.

Comme nous l’avons déjà mentionné, les TNE peuvent apparaître n’importe où dans le corps. Les localisations les plus fréquentes sont le pancréas, le système gastro-intestinal et le poumon. Les gênes et les symptômes qui en découlent sont souvent atypiques ou déterminés par la production hormonale (le syndrome hormonal).
Les examens effectués lors cette phase comprennent souvent un examen endoscopique et une imagerie des organes concernés ou sont davantage axés sur le syndrome hormonal. Souvent, le diagnostic de TNE n’est posé qu’après avoir obtenu du matériel tissulaire par ponction (biopsie) ou après une intervention chirurgicale.

Les examens qui sont décisifs pour le diagnostic et/ou qui jouent un rôle dans la recherche de l’étendue (staging) et le suivi, sont précisés ci-après:

Examen des tissus

L’examen des tissus (histologique) est d’une importance cruciale pour le diagnostic et la classification des TNE et doit être effectué par un médecin spécialisé.

Le diagnostic repose sur l’aspect mais aussi sur la coloration ciblée de marqueurs caractéristiques des TNE. Des examens complémentaires avec une coloration des hormones peuvent être utiles dans certaines situations cliniques mais ne sont pas réalisés de manière systématique.

La classification de la TNE détermine le traitement. La classification est basée sur la gravité des anomalies tumorales (degré de différenciation) et la détermination d’un marqueur de l’activité de division cellulaire (indice KI-67).

La poursuite de la recherche moléculaire, qui détermine la structure génétique et les protéines caractéristiques de la tumeur, jouera par la suite un rôle important dans le diagnostic et la détermination du traitement.

Examen biochimique

Chromogranine
La chromogranine est une substance qui est souvent formée par les TNE. Chez environ la moitié des patients atteints de TNE, sa valeur dans le sang est élevée.
Comme il existe d’autres causes d’augmentation de la chromogranine A dans le sang, cette valeur doit être évaluée avec prudence.
La détermination est indiquée en cas de suspicion de TNE avec symptômes hormonaux.
La chromogranine A est aussi parfois dosée dans le suivi des TNE non fonctionnelles.

5HIAA
5 L’HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) est un produit de dégradation de la sérotonine, dont la quantité peut être mesurée dans une collecte d’urine (24 heures).

Une mesure est effectuée en cas de suspicion et dans le cadre du suivi du traitement des plaintes causées par une formation accrue de sérotonine par les TNE (syndrome carcinoïde). Les valeurs peuvent également être augmentées par la prise de certains aliments ou médicaments et leur consommation doit être évitée avant et pendant la collecte d’urine.

Dosage hormonal
Si un syndrome hormonal est suspecté sur la base de plaintes, la détermination des taux sanguins/urinaires d’hormones spécifiques est indiquée.
Si elle est élevée, un suivi pendant le traitement est également nécessaire.

Tests génétiques
La TNE, notamment du pancréas peut, avec d’autres, constituer une maladie héréditaire.
Ceci peut être confirmé par des tests sanguins dans un laboratoire génétique spécialisé.

Imagerie

Scanner
Le scanner (tomographie assistée par ordinateur) utilise des rayons X pour visualiser les différentes parties du corps. Les images en coupe (tomographie) sont transformées par ordinateur en images tridimensionnelles. L’examen est réalisé après injection d’un produit de contraste dans le sang.
Le scanner révèle les lésions tumorales et est utilisé pour évaluer la propagation des lésions et les surveiller pendant le traitement.

IRM
L’IRM (imagerie par résonance magnétique) utilise des champs magnétiques pour créer des images détaillées du corps. Un colorant de contraste est également administré.
Comme le scanner, l’IRM permet d’identifier les lésions mais aussi d’examiner leur étendue et leur suivi.
Il est particulièrement utile pour révéler les petites métastases hépatiques et pour surveiller les patients dont la fonction rénale est altérée.

Imagerie nucléaire
Le PET scan (Positron Emission Tomography) utilise des isotopes radioactifs qui sont injectés puis absorbés dans un organe ou une lésion spécifique, qui est ensuite imagé par contraste avec d’autres parties du corps.
L’imagerie est généralement associée à un scanner, qui est réalisé en même temps et permet de mieux localiser et identifier les lésions. (PET/CT scan)
Le radio-isotope est lié à un traceur, ce qui garantit que le radio-isotope est absorbé par les lésions que l’on souhaite détecter.

>   Somatostatine receptor PET/CT scan (Gallium-68 Dotatate)
C’est l’application la plus couramment utilisée dans la recherche sur la TNE.
Il détecte les cellules présentant une présence anormale de récepteurs de la somatostatine.
Une substance radioactive est injectée (Gallium 68) liée à une protéine (Dotatate) qui se lie fortement aux récepteurs de la somatostatine sur la cellule tumorale. La combinaison du PET scan et du  scanner permet de détecter les TNE avec des récepteurs de la somatostatine avec une plus grande précision qu’uniquement par scanner.

Le PET/scanner des récepteurs de la somatostatine est l’examen le plus précis pour cartographier les tumeurs TNE qui possèdent des récepteurs de la somatostatine.
La détection des récepteurs de la somatostatine est une information importante sur le plan fonctionnel, spécifique à la détermination des caractéristiques de la tumeur et à la planification et au suivi du traitement.

>   FDG PET/CT scan
Peut également être indiqué pour les TNE.
Dans cet examen, un sucre (18F-Fluorodéoxyglucose) est utilisé comme radio-isotope, qui est de préférence absorbé dans les tissus actifs, tels que lors d’une infection  ou pour les cancers à croissance plus rapide.
Pour les TNE, il donne une indication de l’activité de division des lésions détectées par l’imagerie.

La base de données d’OrphaNet enregistre 22 types de cancer neuroendocrinien. Les TNE les plus couramment diagnostiquées et leurs symptômes spécifiques:

TNE avec syndrome carcinoïd

Si une TNE fonctionnelle a provoqué une métastase  au foie ou aux ganglions lymphatiques, la production de sérotonine est trop élevée. Un excès de sérotonine dans la circulation sanguine peut provoquer un syndrome carcinoïde. Les patients présentent alors des symptômes typiques tels que des bouffées de chaleur et une diarrhée aqueuse. Le stress et l’effort peuvent provoquer les symptômes carcinoïdes typiques. D’autres plaintes peuvent être : crise d’angoisse, fatigue,  nausée, transpiration excessive et crampes abdominales.

La TNE avec syndrome carcinoïde naît dans la plupart des cas dans l’intestin grêle (TNE fonctionnelle de l’intestin grêle) et dans de très rares cas également dans le pancréas (TNE-p fonctionnelle). Une TNE pulmonaire fonctionnelle peut également provoquer le syndrome carcinoïde, même sans avoir de métastases. En effet, l’hormone sérotonine pénètre directement dans la circulation sanguine à partir des poumons.

À long terme, le syndrome carcinoïde peut conduire à un cœur carcinoïde : les hormones circulantes provoquent du tissu cicatriciel et une déformation des valves cardiaques du côté droit du cœur. Ceci peut être détecté par une échographie du cœur.

TNE pulmonaire (carcinoïde typique et carcinoïde atypique)

Une tumeur neuroendocrine primaire qui apparaît dans les poumons ou les voies respiratoires et qui s’y développe est une TNE pulmonaire bien à modérément différenciée. Une TNE pulmonaire de catégorie 1 est appelée “carcinoïde typique”, une TNE pulmonaire de catégorie 2 “carcinoïde atypique”.

Une  TNE pulmonaire sans métastases n’engendre pas forcément de symptômes. Les symptômes d’une TNE pulmonaire (métastasée) sont les suivants : crachats de sang, essoufflement, respiration sifflante, fatigue, crise d’angoisse, bouffées de chaleur, diarrhée, douleurs osseuses, … selon l’endroit où se trouvent les métastases.

TNE avec gastrinome, également appelée TNE avec syndrome Zollinger-Ellison (gastrinome)

Les gastrinomes produisent de grandes quantités de l’hormone gastrine. La gastrine stimule l’estomac à produire de l’acide gastrique. Par conséquent, un gastrinome provoque une surproduction d’acide gastrique. Cela peut provoquer de graves ulcères dans l’œsophage, l’estomac et l’intestin grêle. Les plaintes possibles sont : douleurs abdominales, brûlures d’estomac, vomissements, saignements gastriques dus à un ulcère. En raison de l’excès d’acide gastrique, les enzymes digestives sont décomposées, de sorte qu’il n’y a pas de bonne absorption des nutriments et qu’une diarrhée grasse peut survenir.

Les TNE produisant la gastrine  naissent généralement dans le pancréas (p-NET) mais peuvent également se trouver juste à l’extérieur du pancréas, dans le duodénum.

P-TNE avec insulinome (insulinoma)

Un insulinome est une tumeur neuroendocrine fonctionnelle du pancréas (p-NET). Les insulinomes produisent de l’insuline. L’insuline réduit le taux de sucre (glucose) dans le sang. Une production excessive d’insuline provoque une forte baisse de sucre dans le sang, ce qui se traduit généralement par des sueurs et  le teint pâle, des maux de tête, des tremblements, des palpitations cardiaques, de l’anxiété, de la faiblesse, des vertiges,  la faim et  la confusion. Une chute soudaine du taux de sucre est communément appelée “hypo-attaque”, dans la littérature on parlera d’hypoglycémie.

P-TNE met glucagonome (glucagonoma)

TNE sécrétant du glucagon et née dans le pancréas (p-NET). Les glucagonomes produisent un excès de l’hormone glucagon, ce qui provoque une augmentation progressive de la concentration de sucre (glucose) dans le sang. La littérature parle d’hyperglycémie. Lorsque cette situation n’est pas maîtrisée, le diabète peut apparaître. Les symptômes d’un glucagonome sont les suivants : soif, besoin d’uriner beaucoup et souvent, fatigue, perte de poids inexpliquée et vision trouble, ainsi qu’une éruption cutanée rouge semblable à l’eczéma sur les jambes, thrombose et anémie.

P-TNE avec VIPome aussi appelée  syndrome Verner-Morrison (VIPoma)

Un ViPome fabrique de grandes quantités de la substance hormonale Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP). Les symptômes engendrés sont :  des nausées, des vomissements et de grandes quantités de diarrhée aqueuse. Il en résulte une faiblesse musculaire et une fatigue dues à un taux de potassium trop faible dans le sang. Les VIPomes produisant des TNE nées dans le pancréas (p-TNE).

TNE-gastrique

Etant donné qu’une TNE  dans l’estomac provoque peu de plaintes, elle est souvent découverte par hasard. La TNE gastrique peut être causée par divers mécanismes. En raison d’un manque d’acide gastrique, par exemple, à cause d’un estomac qui ne produit plus d’acide – sans prise d’un médicament inhibiteur d’acide – la gastrine peut augmenter et de petites tumeurs de l’estomac peuvent apparaître.

Un deuxième groupe est causé par une tumeur qui produit de la gastrine (voir le syndrome de Zollinger Ellisson).

Un troisième groupe comprend les tumeurs pour lesquelles il n’y a pas de cause et dont le pronostic est souvent moins bon.

La recherche a démontré que la TNE gastrique de type 2 est liée au syndrome héréditaire NEM-1. Plus d’informations à ce sujet sont reprises dans la rubrique NEM.

TNE dans l’appendice (appendix)

Une TNE dans l’appendice est souvent trouvée accidentellement lors d’une appendicectomie.

Les termes ci-dessous font référence aux régions du corps où se trouve la tumeur:

TNE-GEP

GEP signifie gastro-entéro-pancréatique et fait référence aux organes du système digestif.

Une GEP se subdivise en “Foregut” (oesophage, estomac, début de l’intestin grêle =  duodénum proximal = duodénum, foie et pancréas), “Midgut” (le reste de l’intestin grêle = duodénum distal, jéjunum, iléon, côlon ascendant et deux tiers proximaux du côlon transversal) et “Hindgut” (tiers distal du côlon transversal, côlon descendant, côlon sigmoïde et rectum).

Une TNE-GEP est un cancer malin dans un organe du système digestif. Par exemple, p-NET est un “Foregut TNE” et une TNE-intestin grêle est une “Midgut TNE-GEP” 

TNE-GI (Tractus gastro-intestinal)

GI signifie gastro-intestinal et fait référence au système intestinal. L’œsophage ou le pancréas n’en font pas partie. Dans les études, ces termes sont souvent utilisés pour décrire des symptômes, des traitements et des résultats.

Une TNE-GI est une tumeur neuroendocrine maligne dans la zone gastro-intestinale.

Sans explications, le diagnostic dans les rapports médicaux, se lit comme du latin . Le médecin vous aidera avec plaisir à comprendre le diagnostic, mais tout expliquer lors de la consultation prend du temps. Nous espérons que les informations contenues sur notre site seront, dans un premier temps,  un bon outil pour mieux comprendre un diagnostic.

Voici deux exemples de diagnostic TNE tels qu’ils sont notés dans les rapports médicaux:

• TNE-GEP Midgut fonctionnel, résection de tumeur primaire de l’intestin grêle avec conservation de  l’iléon terminal, grade 2 bien à modérément différencié avec Ki-67 de 5%, métastases dans le foie avec syndrome carcinoïde. 
• Tumeur neuroendocrine du pancréas avec métastases hépatiques et glandulaires dans le mésentère et le petit bassin. Tumeur bien différenciée avec un faible indice de prolifération KI 67 < 1%. Pas de coloration au scan Gallium Dotatoc, mais bien au PET scan FDG.