Mutation génétique NEM1

Le syndrome MEN1 résulte de mutations génétiques inactivantes dans le gène de la ménine. En conséquence, la protéine suppresseur de tumeur menin n'est plus produite de manière adéquate ou ne fonctionne pas correctement.

Dans le syndrome NEM1, les néoplasmes se développent généralement dans plus d'une glande. En particulier dans les glandes parathyroïdes, le pancréas, l'hypophyse et les glandes surrénales. Parfois, ces néoplasmes se développent dans l'estomac, les poumons, le duodénum ou le thymus. Des tumeurs plus bénignes (mais aussi malignes) sont également présentes dans des organes non endocriniens tels que la peau et les seins.

Les personnes atteintes de NEM1 ne naissent pas avec des tumeurs. Elles sont cependant beaucoup plus susceptibles de développer des tumeurs que les personnes sans NEM1. Les premiers symptômes du syndrome de NEM1 se manifestent généralement entre 20 et 40 ans. Cependant, le syndrome peut survenir à tout âge. Les hommes et les femmes sont touchés de la même manière.

En général, la maladie se manifeste sur plusieurs générations au sein d'une même famille. Toutes les personnes atteintes de NEM1 ne présentent pas les mêmes symptômes. La gravité des symptômes et l'âge auquel ils apparaissent peuvent varier d'une personne à l'autre. Certaines personnes présentent des symptômes, d'autres pas du tout. Il n'existe pas de schéma clair de développement de la maladie entre les membres d'une même famille présentant la même mutation génétique.

Hérédité: La NEM1 est une maladie autosomique dominante. Mutation spontanée: La NEM1 survient très occasionnellement sans que d'autres membres de la famille ne soient atteints de la maladie, c'est-à-dire en raison d'une nouvelle anomalie dans le gène. Dans le cas de la NEM1, on observe également un mosaïcisme, c'est-à-dire que l'anomalie du gène se trouve dans une partie des cellules de l'organisme.

Les tumeurs de la parathyroïde, de l'hypophyse et des glandes surrénales sont presque toujours bénignes dans la NEM1.

• Tumeurs dans les glandes parathyroïdes

La majorité des personnes (9 sur 10) atteintes de NEM1 développent des tumeurs bénignes dans les glandes parathyroïdes (adénome parathyroïdien). Ces tumeurs peuvent produire de l'hormone parathyroïdienne (PTH). La surproduction de cette hormone entraîne des niveaux excessifs de calcium (trop de calcium) dans le sang.

Cette manifestation de la maladie est souvent diagnostiquée le plus tôt. Voici quelques exemples de symptômes liés à un taux de calcium élevé : uriner beaucoup, boire beaucoup, nausées fréquentes, douleurs abdominales, constipation, fragilité osseuse, fatigue, dépression, confusion, anxiété et mauvais sommeil. Si les taux de calcium sont trop élevés pendant une longue période, le risque d'ostéoporose augmente. Parallèlement, l'augmentation de l'excrétion de calcium peut favoriser la formation de calculs rénaux, ce qui accroît la détérioration de la fonction rénale.

• Tumeurs dans l'hypophyse

Environ 4 personnes sur 10 atteintes de NEM1 développent une tumeur bénigne de l'hypophyse. L'hypophyse produit un grand nombre d'hormones qui régulent le fonctionnement de la thyroïde, des glandes surrénales, des glandes mammaires et des organes sexuels.
Si la tumeur repousse les tissus normaux, le patient peut se plaindre de maux de tête. Si la tumeur produit l'hormone prolactine, du lait peut sortir des seins (même chez les hommes). Cependant, un excès de prolactine supprime également la production d'hormones sexuelles, ce qui peut entraîner une ostéoporose grave.

Si la tumeur provient des cellules de l'hypophyse, une surproduction d'hormone de croissance peut se produire. Chez l'adulte, cela entraîne une croissance du crâne, des mâchoires, des mains et des pieds (acromégalie). Les traits du visage deviennent souvent plus grossiers et la langue et le palais s'épaississent, ce qui fait que les patients parlent différemment et ronflent davantage. La fatigue et la transpiration excessive sont également des symptômes courants de la surproduction d'hormone de croissance.

Si la tumeur produit certaines hormones, le patient peut souffrir du syndrome de Cushing, d'hyperthyroïdie ou d'acromégalie.

• Tumeurs dans les glandes surrénales

Les glandes surrénales sont situées au-dessus des reins. Elles se composent de deux parties : la moelle interne et le cortex externe. Le cortex produit l'hormone cortisol, qui est importante pour de nombreuses fonctions de l'organisme : le système immunitaire, le métabolisme des sucres, la tension artérielle, l'équilibre hydrique et salin, et la réponse au stress.

Chez 25 à 40 % des patients atteints de NEM1, des tumeurs se développent dans le cortex surrénalien. Ces tumeurs sont presque toujours bénignes et ne produisent généralement pas d'hormones. Parfois, cependant, il y a surproduction de cortisol, ce qui peut entraîner des symptômes tels que prise de poids, visage rouge et gonflé, hypertension artérielle, diabète, ostéoporose, fatigue et dépression.

Les tumeurs du pancréas, du thymus et de l'estomac peuvent être ou devenir malignes. Il s'agit de tumeurs neuroendocrines associées au gène NEM1.

Les tumeurs qui se développent dans le cadre de la NEM1 sont parfois malignes ou deviennent parfois malignes. C'est le cas des tumeurs du pancréas, du thymus et de l'estomac. Les tumeurs malignes peuvent former des métastases. En outre, les cellules tumorales endocrines peuvent produire des hormones, de sorte qu'un excès d'hormones provoquera des symptômes spécifiques à l'endroit où la tumeur se développe. Environ 6 patients NEM sur 10 développeront une tumeur neuroendocrine au niveau du pancréas ou du duodénum. Les tumeurs neuroendocrines associées à MEN1 restent la principale cause de mortalité due à NEM1.

Cependant, la difficulté réside dans le fait qu'il est presque impossible de prédire quelles tumeurs sont malignes et lesquelles ne le sont pas. Par conséquent, les tumeurs bénignes et malignes de la NEM1 doivent faire l'objet d'une surveillance stricte et être traitées si nécessaire. Les tumeurs bénignes sont traitées principalement parce qu'elles peuvent provoquer des symptômes (graves) et des complications : elles peuvent causer une pression locale due à la masse tumorale et des métastases en raison de leur taille.

Prognose

L'espérance de vie des personnes atteintes de la maladie de Méningite est principalement influencée par la présence ou non de métastases dans les tumeurs. Il est prouvé qu'un diagnostic génétique précoce, suivi d'un diagnostic précoce des tumeurs, permet d'améliorer l'espérance de vie.

Mutation génétique NEM2

NEM2 est une maladie héréditaire résultant de mutations inactivantes du gène suppresseur de tumeur RET. Le gène RET code pour une protéine qui peut inciter la cellule à se diviser. Une anomalie dans le codage peut inciter les cellules de la thyroïde, des parathyroïdes et des glandes surrénales à commencer à croître de manière désinhibée et à former des tumeurs productrices d'hormones.

Dans le cas de la NEM2, les tumeurs se développent souvent dans plus d'une glande. Mais cela se produit indépendamment, ce qui signifie que si vous avez une tumeur dans une glande, vous n'aurez pas toujours une tumeur dans une autre glande.

Les personnes atteintes de NEM2 ne naissent pas avec des tumeurs. Elles sont cependant beaucoup plus susceptibles d'avoir des tumeurs que les personnes qui n'ont pas de NEM2.

En général, la maladie se manifeste sur plusieurs générations au sein d'une même famille. Toutes les personnes atteintes de NEM2 ne présentent pas les mêmes symptômes. La gravité des symptômes et l'âge auquel ils apparaissent peuvent varier d'une personne à l'autre. Certaines personnes présentent des symptômes, d'autres pas du tout. Il existe également un lien plus ou moins étroit entre les types de tumeurs que développent les membres d'une même famille (en fonction de la mutation génétique commune responsable).

NEM2 touche environ 1 personne sur 30 000 et est donc, comme tous les syndromes de cancer endocrinien héréditaire, une maladie rare.

Hérédité: les syndromes NEM2a et 2b sont de type autosomique dominant. Mutation spontanée: NEM2b survient fréquemment sans que d'autres membres de la famille ne soient atteints de la maladie, c'est-à-dire en raison d'une nouvelle anomalie dans le gène.

La recherche de la présence de NEM2 au sein d'une famille nécessite un test ADN par prélèvement sanguin en plus d'un pedigree.

Deux subtypes de NEM2: NEM2a et NEM2b

• NEM2a

Dans la NEM2a, une tumeur maligne se développe presque toujours dans la glande thyroïde (carcinome médullaire de la thyroïde). Chez 30 à 50 % des patients, une tumeur se développe dans les glandes surrénales (phéochromocytome). Chez 20 à 30 % des patients, une glande parathyroïde surdimensionnée et donc hyperactive se développe (hyperparathyroïdie).  

Le sous-type 2a est plus fréquent que le NEM2b. La NEM2a se limite au développement de tumeurs dans les organes susmentionnés.

• NEM2b

Le carcinome médullaire de la thyroïde se développe aussi presque toujours dans la forme MEN2b. Contrairement à la forme NEM2a, le carcinome thyroïdien survient très souvent à un âge extrêmement jeune (jusqu'à moins de 2 ans) et parfois de manière agressive. Les tumeurs médullaires de la thyroïde que les patients atteints de NEM2b peuvent développer sont toujours considérées comme malignes et, comme elles sont relativement fréquentes, l'ablation de la thyroïde est suggérée chez la plupart des patients à un jeune âge. Les personnes qui subissent une ablation de la glande thyroïde reçoivent un traitement à base d'hormones thyroïdiennes pour le reste de leur vie.

Des tumeurs de la glande surrénale apparaissent chez environ la moitié des porteurs de mutation. Lorsqu'elles surviennent, elles sont presque toujours bénignes, c'est-à-dire qu'elles ne s'étendent pas. Cependant, elles peuvent entraîner des troubles et des symptômes graves dus à une surproduction d'hormones. La surproduction de l'hormone parathyroïdienne peut entraîner un taux excessif de calcium dans le sang. La surproduction d'adrénaline et de noradrénaline, hormones du stress, par les tumeurs surrénaliennes de type phéochromocytome peut entraîner une hypertension artérielle, des arythmies cardiaques et même la mort.
Les tumeurs parathyroïdiennes n'apparaissent pas dans la NEM2b.

Outre le développement de la tumeur, des caractéristiques externes apparaissent également.
Le NEM2b présente un physique recroquevillé: grand, mince, avec des lèvres très rouges et peu de développement musculaire. En outre, on remarque souvent des nodules sur le bout de la langue, les lèvres et les paupières (neurinomes).

Environ la moitié des bébés atteints de NEM2b ont des problèmes (graves) avec leurs intestins. Cela est dû au fait que les intestins ne peuvent pas bouger correctement parce que les fibres nerveuses ne se sont pas développées correctement (ganglioneuromatose).

Symptomes

• Carcinome médullaire de la thyroïde

La glande thyroïde comprend des cellules folliculaires et des cellules parafolliculaires. Dans la NEM2, une tumeur se développe presque toujours à partir des cellules parafolliculaires en plusieurs endroits de la glande thyroïde. Cette tumeur, d'abord bénigne, se transforme progressivement en carcinome thyroïdien malin. Il peut s'écouler des années avant qu'une personne ne s'en aperçoive. Les premiers signes peuvent être une masse indolore dans la glande thyroïde. Celle-ci provoque des symptômes tels que des difficultés à avaler, un enrouement, un essoufflement parce qu'elle appuie sur l'œsophage, la trachée ou le nerf de la corde vocale.

• Phéochromocytome des glandes surrénales

Le corps humain possède deux glandes surrénales, situées au-dessus des reins. Les cellules de la médullosurrénale produisent les hormones adrénaline et noradrénaline. 3 personnes sur 4 atteintes d'une tumeur des glandes surrénales développent des tumeurs dans les deux glandes surrénales à partir des cellules hormonales de la médullosurrénale (phéochromocytome). Il s'agit presque toujours de tumeurs bénignes, mais une surproduction d'hormones peut provoquer des symptômes graves.

Par exemple, un excès d'adrénaline et de noradrénaline entraîne une accélération du rythme cardiaque et de la respiration, une augmentation de la pression artérielle et une dilatation des vaisseaux sanguins dans les muscles. Des symptômes tels que maux de tête, hypertension artérielle, douleurs thoraciques, palpitations, transpiration excessive, anxiété ou pâleur peuvent apparaître. Les symptômes peuvent se manifester de manière aiguë (lors d'une crise) ou chronique (persistante). Mais il arrive également qu'aucun symptôme ne soit ressenti.

• Hyperparathyroïdie dans les glandes parathyroïdes

Dans le cou, près de la glande thyroïde, se trouvent 4 glandes parathyroïdes. Elles produisent l'hormone parathyroïdienne PTH. Cette hormone absorbe le calcium des os et des aliments et inhibe l'excrétion du calcium dans l'urine, ce qui permet de maintenir le taux de calcium dans le sang. En cas d'hyperparathyroïdie (activité tumorale des glandes parathyroïdes), les taux d'hormones sont perturbés, des symptômes peuvent apparaître et des effets secondaires graves à long terme peuvent se produire.
Les symptômes d'un taux de calcium élevé sont les suivants : uriner beaucoup, boire beaucoup, nausées fréquentes, douleurs abdominales, constipation, fragilité osseuse, fatigue, dépression, confusion, anxiété et mauvais sommeil. Si les taux de calcium sont trop élevés pendant une longue période, le risque d'ostéoporose augmente. Parallèlement, l'augmentation de l'excrétion de calcium peut favoriser la formation de calculs rénaux, ce qui accroît la détérioration de la fonction rénale.

Prognose

L'espérance de vie des personnes atteintes de la maladie de Méningite est principalement influencée par la présence ou non de métastases dans les tumeurs. Il est prouvé qu'un diagnostic génétique précoce, suivi d'un diagnostic précoce des tumeurs, permet d'améliorer l'espérance de vie.

Mutation d'un gène dans NEM4

On sait déjà beaucoup de choses sur la mutation génétique à l'origine de la NEM4, mais il reste encore beaucoup à élucider pour connaître les mécanismes précis qui sous-tendent la tumorigénèse de la NEM4. Il n'en reste pas moins que les tests génétiques permettent déjà de distinguer la NEM4 de la NEM1. Si des symptômes évocateurs de MEN1 sont détectés mais que la cause n'est pas trouvée dans le gène MENin responsable de NEM1, il arrive qu'une anomalie soit mise en évidence dans le gène CDKN1B (également appelé NEM4).

La NEM4 est extérieurement très similaire à la NEM1. Les études évaluent les tumeurs parathyroïdiennes, hypophysaires, neuroendocrines et organiques. Le spectre des tumeurs des glandes endocrines est similaire à celui de la NEM1, ce qui fait qu'il est essentiel de différencier la NEM1 de la NEM4 par des tests génétiques. Les tumeurs carcinoïdes et les méningiomes peuvent également survenir chez les patients atteints de la NEM4.

À ce jour, très peu de cas de NEM4 ont été rapportés. Par conséquent, l'étendue de la maladie n'est pas entièrement comprise. Pour optimiser les résultats, le traitement de ces patients doit être effectué par une équipe multidisciplinaire et interprofessionnelle experte.

Un historique familial détaillé et complet est essentiel lors de l'évaluation des personnes suspectées d'être atteintes de NEM4. En effet, la NEM4 a une expression phénotypique hétérogène qui peut conduire à des expressions syndromiques différentes au sein des membres d'une même famille.

Il est également important d'évaluer les patients à la recherche de symptômes d'hypercalcémie due à une hyperparathyroïdie primaire et de complications cliniques associées (par exemple calculs rénaux et ostéoporose), de signes et de symptômes de tumeurs hypophysaires non fonctionnelles et fonctionnelles (par exemple changements visuels) et de signes et de symptômes de tumeurs neuroendocrines gastropancréatiques (par exemple brûlures d'estomac).

Les antécédents doivent être évalués, avec des questions spécifiques sur les ulcères gastroduodénaux, le cancer (en particulier du sein et des organes reproducteurs) et les antécédents chirurgicaux.

L'examen physique recherche des signes d'hyperfonctionnement de l'hypophyse, des anomalies du champ visuel, des masses au niveau du cou, des cicatrices chirurgicales antérieures et des maladies auto-immunes. À ce jour, aucun cas de manifestations cutanées n'a été rapporté dans le cadre de la NEM4. De plus, l'examen physique peut être normal chez certains patients, ce qui renforce la nécessité d'une anamnèse personnelle et familiale détaillée pour le diagnostic.

Source National Library of Medicine —2023 Multiple Endocrine Neoplasias Type 4