Gen mutatie bij MEN1

Het MEN1 syndroom ontstaat door inactiverende genmutaties in het menin-gen. Hierdoor wordt het tumorsuppressoreiwit menine niet meer voldoende aangemaakt of werkt het niet goed meer.

Bij het MEN1 syndroom ontstaan gezwellen meestal in meer dan één klier. Vooral in de bijschildklieren, de pancreas, de hypofyse en de bijnieren. Soms ontstaan die gezwellen in de maag, longen, twaalfvingerige darm of de thymus. Ook in niet-endocriene organen zoals de huid en borsten worden meer goedaardige (maar ook kwaadaardige) tumoren vastgesteld.

Mensen met het MEN1 worden niet geboren met tumoren. Ze hebben wel veel meer kans dan mensen zonder MEN1 om tumoren te krijgen. De eerste verschijnselen van het MEN1 syndroom manifesteren zich meestal tussen het 20e en 40e levensjaar. Het kan echter op elke leeftijd voorkomen. Mannen en vrouwen worden even vaak getroffen.

Meestal komt de ziekte in meerdere generaties binnen één familie voor. Niet iedereen met MEN1 heeft dezelfde klachten. De ernst van de klachten en de leeftijd waarop het begint kan van per persoon tot persoon verschillen. Sommige mensen zullen klachten ondervinden, anderen helemaal niet. Er is geen duidelijk patroon te herkennen in de ziekteontwikkeling tussen familieleden met eenzelfde genmutatie.

Erfelijkheid:MEN1 is autosomaal dominant. Spontane mutatie: MEN1 komt heel soms voor zonder dat andere familieleden de ziekte hebben, dus door een nieuwe afwijking in het gen. Bij MEN1 komt ook mozaicisme voor, de afwijking in het gen zit dan in een deel van de cellen van het lichaam.

Tumoren van bijschildklieren, hypofyse en bijnieren zijn bij MEN1 vrijwel altijd goedaardig

• Tumoren in de bijschildklieren

De meerderheid van de mensen (9 op de 10) met MEN1 ontwikkelt goedaardige tumoren in de bijschildklieren (bijschildklieradenoom). De tumoren kunnen het bijschildklierhormoon (PTH) produceren. Overproductie van het hormoon zorgt voor een te hoge calciumspiegel (teveel kalk) in het bloed.

Deze ziektemanifestatie wordt vaak het vroegst vastgesteld. Voorbeelden van klachten bij verhoogde calciumspiegel zijn: veel plassen, veel drinken, vaak misselijkheid, buikpijn, obstipatie, minder sterke botten hebben, vermoeidheid, depressie, verwardheid, angstig zijn en slecht slapen. Als gedurende lange tiijd de calciumwaarden te hoog zijn, verhoogt de kans op botontkalking of osteoporose. Tegelijk kan de verhoogde kalkuitscheiding de vorming van nierstenen vergroten wat de achteruitgang van de nierfunctie vergroot.

• Tumoren in de hypofyse

Ongeveer 4 op de 10 mensen met MEN1 krijgt een goedaardige tumor van de hypofyse. De hypofyse maakt een groot aantal hormonen die de werking van schildklier, bijnieren, borstklieren en geslachtsorganen regelt.
Als de tumor normaal weefsel wegduwt, kan men klachten hebben over hoofdpijn. Als de tumor het hormoon prolactine aanmaakt dan kan er melk uit de borsten komen (ook bij mannen). Teveel prolactine onderdrukt echter ook de productie van geslachtshormonen, wat ernstige botontkalking kan veroorzaken.

Als de tumor uit hypofysecellen ontstaat kan een overproductie aan groeihormoon ontstaan. Dat veroorzaakt bij volwassenen de groei van schedel, kaken, handen en voeten (acromegalie). De gelaatstrekken worden vaak grover en de tong en het gehemelte worden dikker, waardoor patiënten anders gaan praten en meer snurken. Vermoeidheid en overmatige transpiratie zijn ook veel voorkomende klachten van groeihormoon overproductie.

Als de tumor bepaalde hormonen maakt, kan met het syndroom van Cushing, hyperthyreoïdie of acromegalie krijgen.

• Tumoren in de bijnieren

De bijnieren liggen bovenop de nieren. Ze bestaan uit 2 delen: het binnenste merg en de buitenste schors. De schors maakt het hormoon cortisol, dat van belang is voor heel veel functies in het lichaam: het afweersysteem, de suikerstofwisseling, de bloeddruk, de water- en zouthuishouding en de reactie op stress.

Bij 25-40% van de patiënten met MEN1 ontstaan tumoren in de bijnierschors. Deze tumoren zijn vrijwel altijd goedaardig en produceren meestal geen hormonen. Soms is er echter overproductie van cortisol, wat klachten van gewichtstoename, rood opgeblazen gelaat, hoge bloeddruk, diabetes, botontkalking, vermoeidheid en depressie kan geven.

Tumoren van pancreas, thymus en maag kunnen kwaadaardig zijn of worden. Het zijn MEN1-geassocieerde neuro-endocriene tumoren.

De tumoren die bij MEN1 ontstaan zijn soms kwaadaardig of worden soms kwaadaardig. Zoals tumoren in de pancreas, zwezerik en maag. Kwaadaardige (maligne) tumoren kunnen uitzaaien. Daarnaast kunnen endocriene tumorcellen hormonen produceren waardoor een teveel aan hormonen klachten zullen veroorzaken, eigen aan de plaats waar de tumor groeit. Ongeveer 6 op de 10 MEN patiënten zullen een neuro-endocriene tumor aan de pancreas of twaalfvingerige darm ontwikkelen. De MEN1-geassocieerde neuro-endocriene tumoren vormen nog steeds de belangrijkste door MEN1 veroorzaakte reden tot overlijden.

De moeilijkheid is echter dat het bijna niet te voorspellen valt welke tumoren kwaadaardig zijn en welke niet. Daarom moeten zowel kwaadaardige als goedaardige tumoren bij MEN1 strikt opgevolgd en zo nodig behandeld worden. Goedaardige tumoren worden vooral behandeld omdat ze voor (ernstige) klachten en complicaties kunnen zorgen: ze kunnen door hun omvang lokale druk door tumormassa en metastasen veroorzaken.

Prognose

De levensverwachting bij MEN wordt voornamelijk beïnvloed door het al of niet metastaseren van de tumoren die optreden. Er zijn aanwijzingen dat een vroege genetische diagnose, met vervolgens vroegdiagnostiek van tumoren, leidt tot een betere levensverwachting.

Gen mutatie bij MEN2

MEN2 is een erfelijke aandoening ten gevolge van inactiverende mutaties in het RET tumorsupressor-gen. Het RET-gen codeert voor een eiwit dat de cel kan aanzetten tot celdeling. Door een afwijking in de codering kunnen cellen worden aangezet om in de schildklier, bijschildklieren en bijnieren ongeremd te beginnen groeien en hormoonproducerende tumoren te vormen.

Bij MEN2 ontstaan er vaak tumoren in méér dan één klier. Toch gebeurt dit los van elkaar, wat wil zeggen dat als je een tumor in één bepaalde klier hebt, je niet altijd een tumor in een andere klier hebt of krijgt.

Mensen met het MEN2 worden niet geboren met tumoren. Ze hebben wel veel meer kans dan mensen zonder MEN2 om tumoren te krijgen.

Meestal komt de ziekte in meerdere generaties binnen één familie voor. Niet iedereen met MEN2 heeft dezelfde klachten. De ernst van de klachten en de leeftijd waarop het begint kan van per persoon tot persoon verschillen. Sommige mensen zullen klachten ondervinden, anderen helemaal niet. Ook is er in mindere of meerdere mate een verband terug te vinden tussen de types tumoren die leden binnen één familie ontwikkelen (op basis van de gemeenschappelijke verantwoordelijke genmutatie).

MEN2 komt bij ongeveer 1 op 30.000 mensen voor en is dus, net zoals alle erfelijke endocriene kankersyndromen, een zeldzame ziekte. 

Erfelijkheid: MEN2a en b zijn autosomaal dominant. Spontane mutatie: MEN2b komt regelmatig voor zonder dat andere familieleden de ziekte hebben, dus door een nieuwe afwijking in het gen.

Onderzoek naar het voorkomen van MEN2 binnen een familie vraagt naast een stamboomonderzoek ook een DNA onderzoek via bloedafname.

MEN2 heeft twee subtypes: MEN2a en MEN2b

• MEN2a

Bij MEN2a ontstaat bijna altijd een kwaadaardige tumor in de schildklier (medullair schildkliercarcinoom). In 30-50% van de patiënten ontstaat een tumor in de bijnieren (feochromocytoom). In 20-30% ontstaat een te grote en daardoor een overmatig werkende bijschildklier (hyperparathyreoïdie).  

Het subtype 2a komt vaker voor dan MEN2b. MEN2a beperkt zich tot het ontstaan van tumoren in voorgenoemde organen.

• MEN2b

Ook bij MEN2b ontstaat bijna altijd een medullair schildkliercarcinoom. Anders dan bij MEN2a komt het schildkliercarcinoom heel vaak op extreem jonge leeftijd voor (tot jonger dan 2 jaar) en treedt het soms agressief op. De medullaire schildkliertumoren die patiënten met MEN2b kunnen ontwikkelen worden altijd als kwaadaardig beschouwd en omdat ze relatief vaak voorkomen wordt bij de meeste patiënten op jonge leeftijd het verwijderen van de schildklier voorgesteld. Mensen bij wie de schildklier weggehaald is, krijgen de rest van hun leven een behandeling met schildklierhormoon.

Tumoren in de bijnier komen bij ongeveer de helft van de mutatiedragers voor. Als ze al voorkomen dan zijn ze vrijwel altijd goedaardig, ze zaaien dus niet uit. Wel kunnen ze door overproductie van hormonen tot ernstige klachten en symptomen leiden. Overproductie van het bijschildklierhormoon kan tot te hoge calciumspiegels in het bloed leiden. Overproductie van de stresshormonen adrenaline en noradrenaline door bijniertumoren type feochromocytomen kan voor hoge bloeddruk, hartritmestoornissen en zelfs overlijden zorgen.
Bijschildkliertumoren komen bij MEN2b niet voor.

Behalve de ontwikkeling van tumoren komen ook uiterlijke kenmerken voor. 
MEN2b toont een kemerkende lichaamsbouw: lang, slank, extra rode lippen en weinig spierontwikkeling. Tevens worden vaak knobbeltjes op de punt van de tong, lippen en oogleden opgemerkt (neurinomen).

Ongeveer de helft van de baby’s met MEN2b heeft (ernstige) problemen met hun darmen. Dit komt omdat de darmen niet goed kunnen bewegen omdat zenuwvezels niet goed gegroeid zijn (ganglioneuromatosis).

Symptomen

• Medullair schildkliercarcinoom

In de schildklier komen onder meer follikel cellen en parafollikel cellen voor. Bij MEN2 ontstaat bijna altijd op meerder plaatsen in de schildklier een gezwel uit de parafollikelcellen. Dat gezwel is eerst goedaardig, maar wordt geleidelijk aan een kwaadaardig schildkliercarcinoom. Het kan jaren duren vooraleer iemand hier iets van merkt. De eerste tekenen kunnen een pijnloos knobbeltje in de schildklier zijn. Dat geeft klachten als moeilijk slikken, heesheid, kortademigheid omdat hettege de slokdarm, luchtpijp of stembandzenuw drukt.

• Feochromocytoom in de bijnieren

Het menselijk lichaam telt twee bijnieren, ze liggen bovenop de nieren. Cellen in het bijniermerg produceren de hormonen adrenaline en noradrenaline. 3 op de 4 mensen met een tumor in de bijnieren ontwikkelen vanuit de hormooncellen in het bijniermerg (feochromocytoom) tumoren in de twee bijnieren. Het zijn vrijwel altijd goedaardige tumoren maar door overproductie van hormonen kunnen ze ernstige klachten tweegbrengen. 

Zo zorgen teveel adrenaline en noradrenaline voor een versnelling van de hartslag en ademhaling, stijging van de bloeddruk en verwijden van bloedvaten in spieren. Klachten zoals hoofdpijn, hoge bloeddruk, pijn op de borst, hartkloppingen, overmatig transpireren, angst of bleekheid kunnen voorkomen. De symptomen kunnen acuut (in een aanval) optreden of chronisch (aanhoudend) aanwezig zijn. Maar evengoed kunnen geen klachten ervaren worden.

• Hyper-parathyreoïdie in de bijschildklieren

In de hals, dicht bij de schildklier liggen 4 bijschildklieren. Zij maken het bijschildklierhormoon PTH aan. Doordat dit hormoon calcium uit bot en voedsel opneemt en de calciumuitscheiding in de urine remt, kan de calciumspiegel in het bloed op peil gehouden worden. In geval van hyper-parathyreoïdie (tumoractiviteit in de bijschildklieren) zal de hormoonhuishouding ontregelt zijn en kunnen klachten optreden en op lange termijn ernstige nevenwerkingen ontstaan.
Symptomen bij verhoogde calciumspiegel zijn: veel plassen, veel drinken, vaak misselijkheid, buikpijn, obstipatie, minder sterke botten hebben, vermoeidheid, depressie, verwardheid, angstig zijn en slecht slapen. Als gedurende lange tiijd de calciumwaarden te hoog zijn, verhoogt de kans op botontkalking of osteoporose. Tegelijk kan de verhoogde kalkuitscheiding de vorming van nierstenen vergroten wat de achteruitgang van de nierfunctie vergroot.

Prognose

De levensverwachting bij MEN wordt voornamelijk beïnvloed door het al of niet metastaseren van de tumoren die optreden. Er zijn aanwijzingen dat een vroege genetische diagnose, met vervolgens vroegdiagnostiek van tumoren, leidt tot een betere levensverwachting.

Gen mutatie bij MEN4

Er is al heel wat gekend over de genmutatie die MEN4 veroorzaakt maar er moet nog veel opgehelderd worden om de precieze mechanismen die aan de basis liggen van het MEN4-kankergen te kennen. Wat niet wegneemt dat bij genetisch onderzoek MEN4 reeds kan onderscheiden worden van MEN1: als er wel verschijnselen wijzend op MEN1 worden vastgesteld, maar de oorzaak niet gevonden wordt in het MENine gen dat MEN1 verorzaakt, wordt soms een afwijking aangetoond in het CDKN1B gen (ook wel MEN4 genoemd).

MEN4 lijkt uiterlijk sterk op MEN1. Het spectrum van endocriene kliertumoren is vergelijkbaar met MEN1, waardoor het essentieel is om de MEN1 en MEN4 van elkaar te onderscheiden door middel van genetische tests. Er kunnen tumoren ontstaan in bijschildklier-, hypofyse-, neuro-endocriene en orgaantumoren. Carcinoïde tumoren en meningeomen kunnen ook voorkomen bij patiënten met MEN4. 

Een gedetailleerde en uitgebreide familieanamnese is essentieel bij het evalueren van mensen met een verdenking op MEN4. MEN4 heeft namelijk een heterogene fenotypische expressie die kan leiden tot verschillende syndroomuitingen binnen leden van dezelfde familie.

Tot op heden zijn er zeer weinig gevallen van MEN4 gerapporteerd. Als gevolg daarvan wordt de omvang van de ziekte niet volledig begrepen. Om de resultaten te optimaliseren, moet de behandeling van deze patiënten worden uitgevoerd door een deskundig multidisciplinair en interprofessioneel team.

... "Het is ook belangrijk om patiënten te beoordelen op symptomen van hypercalciëmie als gevolg van primaire hyperparathyreoïdie en de bijbehorende klinische complicaties (bijv. nierstenen en osteoporose); tekenen en symptomen van niet-functionele en functionele hypofysetumoren (bijv. visuele veranderingen); en tekenen en symptomen van neuroendocriene gastropancreatische tumoren (bijv. brandend maagzuur).

De voorgeschiedenis moet worden geëvalueerd, met specifieke vragen over maagzweren, kanker (vooral borst- en voortplantingsorganen) en chirurgische voorgeschiedenis.

Bij lichamelijk onderzoek wordt gekeken naar tekenen van een hyperfunctionerende hypofyse, afwijkingen in het gezichtsveld, nekmassa's, eerdere operatielittekens en auto-immuunziekten. Tot op heden zijn er geen meldingen van huidmanifestaties bij MEN4. Bovendien kan lichamelijk onderzoek bij sommige patiënten normaal zijn, wat de noodzaak van een gedetailleerde persoonlijke en familieanamnese voor de diagnose versterkt." ...

Bron National Library of Medicine —2023 Multiple Endocrine Neoplasias Type 4